Étude de l’implication de la protéine High-Mobility Group Box 1 dans les lésions hépatiques induites par le paracétamol : dissection des voies de signalisation et ciblage thérapeutique potentiel
Involvement of High-Mobility Group Box 1 protein in acetaminophen induced liver injury: dissection of signaling pathways and potential therapeutic targeting
L’overdose au paracétamol est l’une des intoxications médicamenteuses la plus fréquente au monde, caractérisée par une atteinte hépatique dont l’issue peut être fatale. En effet, en cas de surdosage sévère, les hépatocytes finissent par mourir entraînant des lésions hépatiques irréversibles. Les études réalisées dans ce domaine font état, pour la plupart, de l’intervention des cellules du système immunitaire inné pour justifier les lésions hépatiques. Cependant, certaines zones d’ombre persistent encore aujourd’hui dans la compréhension des mécanismes de toxicité hépatique du paracétamol.
Dans ce travail doctoral, nous mettons en évidence l’existence d’un mécanisme cellulaire dépendant de la protéine High-Mobility Group Box 1 (HMGB1) qui amplifie et propage les lésions hépatiques initialement induites par le paracétamol et qui ne requiert pas l’intervention des cellules du système immunitaire inné. D’une part, nous démontrons in vitro, que la protéine HMGB1est à l’origine d’une boucle de rétroaction positive toxique. Une fois libérée par les hépatocytes nécrotiques, elle est en effet capable de se lier aux hépatocytes voisins et d’induire leur mort par nécroptose en activant une voie de signalisation dépendante de l’axe TLR4/TRIF/RIPK3. D’autre part, nous démontrons, in vivo chez la souris, que l’association de la glycyrrhizine (inhibiteur d’HMGB1) à la N-acétylcystéine (Lysomucil®), traitement reconnu de l’hépatotoxicité au paracétamol, présente un bénéfice thérapeutique.
En conclusion, ce travail doctoral a permis de confirmer le rôle néfaste d’HMGB1 dans l’overdose au paracétamol, de mettre en évidence un nouveau mécanisme de toxicité hépatique et finalement d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques potentielles.
Acetaminophen overdose is one of the most frequent drug intoxication in the world, characterized by hepatic damage whose outcome can be fatal. Indeed, in case of severe overdose, hepatocytes eventually die leading to irreversible liver damage. The studies carried out in this field, for the most part, point to the intervention of innate immune cells to justify the hepatic damage. However, some grey areas still remain in the understanding of these mechanisms of hepatic toxicity.
In this thesis work, we identify a cellular mechanism dependent on the High-Mobility Group Box 1 (HMGB1) protein, which amplifies and propagates the hepatic lesions initially induced by acetaminophen, and which does not require the intervention of innate immune cells. On the one hand, we demonstrate in vitro, that the HMGB1 protein is at the origin of a toxic positive feedback loop. Once released by necrotic hepatocytes, it is able to bind to neighboring hepatocytes and induce their death by necroptosis by activating a TLR4/TRIF/RIPK3 axis dependent signaling pathway. On the other hand, we demonstrate in vivo in mice, that the association of glycyrrhizin (HMGB1 inhibitor) with N-acetylcysteine (Lysomucil®), recognized treatment for acetaminophen overdose, have a therapeutic benefit.
In conclusion, this thesis work confirmed the harmful role of HMGB1 in paracetamol overdose, highlighted a new mechanism of liver toxicity and finally opened new potential therapeutic avenues.