L’effet incrétine : une nouvelle cible thérapeutique dans le diabète de type 2
The incretin effect : a new therapeutic target in type 2 diabetes
Les deux hormones incrétines, le GLP-1 (Glucagon- Like Peptide-1 ) et le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide ) sont des hormones peptidiques produites par l’intestin lors du passage des nutriments. Elles potentialisent l’effet insulinosécrétoire du glucose, augmentent la synthèse d’insuline et, au moins chez les rongeurs, exercent un effet trophique sur la masse β-cellulaire par inhibition de l’apoptose et stimulation de la prolifération des cellules β. En plus de son effet insulinosécrétoire, le GLP-1 (mais pas le GIP) inhibe la sécrétion de glucagon, ralentit la vidange gastrique et réduit la prise alimentaire. La sécrétion de GLP-1 étant considérablement réduite dans le diabète de type 2 mais son action conservée, différentes stratégies pharmacologiques visant à restaurer l’effet incrétine de ce peptide ont été explorées. En raison du fait que le GLP-1 est rapidement dégradé par une enzyme ubiquitaire, la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), son action est trop courte pour qu’il puisse être utilisé à des fins thérapeutiques. Pour contourner cette difficulté, l’industrie pharmaceutique a développé deux types de stratégies. La première a été de produire des mimétiques du GLP-1 résistant à l’action de la DPP-IV pour lesquels plusieurs essais randomisés contrôlés contre placebo ont démontré leur capacité à améliorer le contrôle glycémique de patients diabétiques de type 2. Le premier agent de ce type, l’exénatide, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2005 pour le traitement du diabète de type 2. D’autres mimétiques possédant une plus longue durée d’action et ne nécessitant qu’une seule injection par jour ou même par semaine, sont actuellement testés en phase 3. Une deuxième approche qui s’est révélée fructueuse, est le développement d’inhibiteurs de la DPP-IV, actifs par voie orale. Plusieurs molécules de cette nouvelle classe médicamenteuse, collectivement appelées gliptines, se sont montrées efficaces comme agents antidiabétiques et dépourvues d’effets secondaires majeurs. La première gliptine a avoir été approuvée par la FDA, la sitagliptine, est déjà disponible aux Etats-Unis. Toutefois, le rapport bénéfice/risque et la place de ces molécules dans l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 restent encore à définir. Rev Med Brux 2007 ; 28 : 329-35
The two incretin hormones GLP-1 (Glucagon-Like Peptide- 1) and GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide) are released by the gut in response to nutrient ingestion. Both of them potentiate glucose-induced insulin response, enhance insulin biosynthesis and, at least in rodents, preserve β-cell mass through reduction of apoptosis and stimulation of β-cell proliferation. In addition to its insulinotropic action, GLP-1 (but not GIP) suppresses glucagon secretion, delays gastric emptying and promotes satiety. Since in type 2 diabetes, the secretion of GLP-1 is dramatically reduced whereas its effects are retained, a number of pharmacological strategies aiming at restoring the incretin activity of this peptide have been explored. Because GLP-1 is rapidly degraded by the ubiquitous enzyme, dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) and has a very short-lived action, DPP-IV resistant mimetics have been designed. Several randomized placebo-controlled studies with DPP-IV resistant GLP-1 analogues confirmed their efficacy to improve glycemic control in type 2 diabetic patients. The first one, exenatide, has been approved by the Food and Drug Administration (FDA) in 2005 for the treatment of type 2 diabetes. Longer-acting mimetics requiring only one injection per day or even per week are currently assessed in phase 3 trials. Another successful approach has been the development of orally active DPP-IV inhibitors which reversibly and selectively block the enzymatic activity. Many small-molecule DPPIV inhibitors, called gliptins, have been shown to be effective as antihyperglycemic agents and, up to now, devoid of major adverse events. The first drug of this new therapeutic class having received FDA approval, sitagliptin, is now available for the treatment of type 2 diabetes in U.S. However, the efficacy/safety profile of these compounds and their positioning in the therapeutic algorithm of type 2 diabetes remains to be defined. Rev Med Brux 2007 ; 28 : 329-35